發布時間:2020/06/10作者:admin

新冠重症患者的希望:華人團隊研發新藥獲FDA特批進臨床III期

CD24Fc融合蛋白,從理論研究到新藥III期臨床,已有近30年曆程。它主要通過抑製由於新冠病毒導致組織損傷引發的天然免疫反應,來應付新冠肺炎錯綜複雜的病理過程,從而達到治療目的。目前正在快速推進針對新冠重症患者的隨機雙盲試驗。

降低新冠重症患者的死亡率,一直是國內外醫學專家關注的重要問題。

據武漢多位一線臨床專家的經驗證實,新冠重症患者中大量出現“細胞因子風暴”,這種人體免疫細胞麵臨病毒攻擊下的過度反應,殺傷正常人體組織,造成肺部損傷和多器官衰竭,是導致患者死亡的重要原因。

雖然目前已有幾種參與免疫調控的藥物獲得美國FDA批準,但據臨床一線專家認為“這些藥在實際使用過程中,還沒有一個證實有效。”

2020年4月份,一種由美國華人科研團隊研發的名為CD24Fc融合蛋白的一類新藥(一類藥指未在國內外上市銷售的藥品),獲得FDA特批直接進入臨床III期試驗,讓相關領域的專家看到了希望。

CD24,全稱為cluster of differentiation 24,是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定表麵蛋白。已知與先天免疫細胞上的Siglec-10(sialic-acid-binding Ig-like lectin10)相互作用,以抑製響應感染、敗血症、肝損傷和移植物抗宿主疾病的破壞性炎症反應。

在過去一個月,CD24Fc臨床III期隨機雙盲試驗在美國十二個醫學研究中心已治療了60餘位新冠重症病人(未上呼吸機,但需要氧氣支持)。

“最終確定的入組人數為200餘名,現在的樣本數據還很小,但讓人覺得‘充滿信心和希望’”。CD24Fc新藥發明人、昂科免疫創始人、美國科學促進會院士劉陽博士告訴八點健聞。

今年4月8日,在其首席醫療官鄭盼教授的帶領下,昂科免疫公司的CD24Fc項目獲FDA特批進入臨床III期,在新冠重症病人群體中進行隨機雙盲多中心臨床試驗。劉陽鄭盼團隊的試驗能進展到臨床III期,是因為CD24Fc早在2015年就完成了藥物安全性測試的I期臨床試驗,在和新冠肺炎重症病人有同樣致死原因的病人群體上也已進行了有效性試驗——它的兩個預防GVHD(移植物抗宿主病,用於骨髓移植病人的細胞因子風暴)II期臨床試驗於2016至2019年完成。FDA已於2019年底批準了CD24Fc預防GVHD的III期臨床試驗。

CD24Fc的臨床試驗已經曆4年,而關於CD24在人體免疫係統內的理論研究,劉陽已進行了近30年。

“因為‘細胞因子異常’導致的死亡,不僅在新冠重症病人中存在,在SARS、MERS(中東呼吸綜合征)、埃博拉出血熱以及白血病骨髓移植病人群體中廣泛存在,因此前期臨床試驗結果,為用於今年陡然增多的新冠病人群體提供了一定的依據。”美國昂科首席醫學官鄭盼解釋了為何CD24Fc能夠迅速進入臨床III期試驗。

對CD24的研究已有近30年

2000年成立的美國昂科免疫生物技術公司,創始人劉陽教授是美國科學促進會院士,現任美國馬裏蘭大學人類病毒研究所免疫治療中心主任,是國際知名免疫學家。

劉陽於上世紀70年代末在武漢大學生物係就讀本科時期,即選擇了免疫學這一學術研究道路,隨後在中國科學院協和醫學院院長、中國小兒麻痹病毒(糖丸)疫苗發明人顧方舟教授指導下攻讀研究生;80年代中期,到澳大利亞國立大學攻讀免疫學博士,隨後又到美國耶魯大學,師從著名免疫學家Charles Janeway教授攻讀博士後。1992年,他在紐約大學醫學院開始建立獨立實驗室。

在學術領域,劉陽在包括Cell、Nature、Science在內的學術期刊發表SCI論文200餘篇,作為發明人申請專利80餘項,獲批27項,其中多項專利成果轉化為產品,其中1項進入兩個III期臨床試驗和兩個II期試驗,1項進入I期臨床試驗,2項進入臨床前開發階段。

在近30年的學術研究生涯中,劉陽認為,科學家“應該花精力把從自然界學到的規律轉化為征服自然的工具”。因此,在2000年,他和鄭盼、管坤良、遊明共同創辦了美國昂科免疫,研發腫瘤與自身免疫疾病的藥物。臨床試驗由鄭盼教授負責。鄭盼是協和醫大醫學博士、總住院醫生、耶魯大學哲學博士、紐約大學住院醫師,1998年起在俄亥俄州立大學和密歇根大學任教授,現任美國昂科免疫公司首席醫學官和美國馬裏蘭大醫學院教授。

免疫分為兩種,一種是天然免疫,即人類免疫係統天生的“排外本能”;另一種是獲得性免疫,即人體對來犯微生物的精確識別免疫行為。獲得性免疫是由B細胞和T淋巴細胞完成。B細胞產生抗體,消滅細胞外的病原體;T細胞則有兩種,一種能殺傷病毒感染細胞,另一種幫助激活其它免疫細胞。

劉陽在美國耶魯大學做博士後時,已經發現CD24在獲得性免疫中的重要作用。2007年之後,劉陽和他的團隊發現了CD24在組織損傷的天然免疫裏的獨特作用。

新冠病毒的致病性和人體組織損傷的天然免疫反應有著非常密切的關係。

新冠病毒在進入人體細胞後,要把細胞裂解掉才能出來,因此它感染哪個細胞,那個細胞就會死亡。死亡的細胞會引起炎症反應。2008年,劉陽鄭盼課題組做了小鼠肝損傷實驗。去掉CD24分子後,小鼠會產生爆發性肝損傷,如果保留CD24分子則不會產生。進一步研究表明,CD24能選擇性抑製組織損傷引起的炎症反應。在大量細胞壞死時,如果缺乏CD24的抑炎通路,炎症反應就會爆發,嚴重損害機體。

這項2009年發表在《科學》雜誌上的CD24分子研究,是CD24Fc新藥的理論基礎。CD24Fc與體內的CD24一樣,能選擇性地抑製細胞死亡引起的炎症反應。

2015年開始,劉陽鄭盼團隊陸續開展CD24Fc的I期、II期臨床試驗,在正常人體內證實安全性之外,II期臨床針對的是骨髓移植患者的正常免疫機體損傷和炎症因子異常狀況,已經完成的兩個II期臨床試驗顯示,在骨髓移植的第一個月,CD24Fc雙周間隔給藥3次,可以完全避免重度急性移植物抗宿主病的發生,同時還降低了白血病的複發,顯著提高骨髓移植的總生存率。

CD24Fc如何治療新冠重症?

和預防性抗體藥物不同,CD24Fc不是用於正常人預防感染新冠病毒,它起的是治療作用,可以應用於需要氧氣支持的新冠重症、危重症患者。

“CD24Fc不是守門人,而是一個鬥士。病毒就像強盜,我們不管它是什麽強盜,如何進入房子(人體),就要積極應對強盜對房間帶來的破壞。”劉陽把CD24Fc的作用打了一個比方。

一直奮戰在武漢抗疫一線的中南大學重症醫療科主任彭誌勇表示,雖然沒有具體數據,但新冠重症患者的死亡和患者體內的細胞因子風暴多少都有關係。

另一位全程在武漢一線的專家,北京中日友好醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師曹彬同樣認為,“細胞因子風暴是重症COVID-19患者的另一特點。”

當細胞因子過多的時候,能導致T細胞的死亡或功能耗竭。在新冠肺炎重症患者體內,T細胞的減少比艾滋病患者更甚。而細胞因子過高和T細胞死亡互為因果,形成一個惡性循環。既減緩了病毒清除的速度,也可能影響免疫力的持續時間。如果能把天然免疫的強度降下來,T細胞就會按部就班地做份內的事,比如清除病毒,防止下次感染。

更可怕的是,新冠病毒會對危重症病人的多個器官帶來損害。對死亡新冠病人的屍檢及一線醫生的觀察發現,危重症病人常伴隨多種並發症,在肺炎之外,還有嚴重的心髒、腎髒等其它器官的損傷。其中,心髒方麵的並發症是新冠病毒肺炎常見的並發症,曹彬團隊治療的幾例患者即死於心髒驟停和心髒並發症。此外,由於血管內皮受損,病人血管內也形成了血栓。

彭誌勇所在的中南醫院2月7日收治的第二批50名病人,是從武漢其它醫院和ICU轉入的,病情都非常嚴重。超過60%的病人有心髒問題,20%伴有AKI(急性腎損傷)。所有的病人都有嚴重的肺損傷。

而新冠病毒導致的人體天然免疫的組織損傷和細胞因子風暴,是劉陽團隊研發的CD24Fc針對性解決的問題。

“我不太用細胞因子風暴這個詞語,更傾向於使用‘細胞炎症因子釋放綜合征’,有時細胞的炎症因子並不是那麽高,隻要有一個整體性的紊亂,也會導致嚴重的後果”。劉陽說道。

在劉陽的介紹中,CD24Fc並不像其它的靶向藥,隻針對一個細胞因子,而是一種綜合調節。它對和炎症發生因素相關的炎症分子、催化因子都起作用。在新冠病毒感染早期,是T細胞起反應,當新冠病毒進入肺部,肺部細胞會產生持續損傷,導致肺部的更多破壞和死亡,T細胞在過度活化後死亡或功能衰竭,無法消滅被病毒感染的細胞。而CD24Fc在病毒進入淋巴係統時不抑製T細胞的活化,但會在病毒引起人體其它部位組織損傷時整體性降低細胞死亡的炎症反應,保護T細胞存活並維係正常功能。

80%的新冠重症患者凝血功能都有異常,容易形成血栓。近來研究提示,血栓可能是新冠患者的心髒甚至腦部損傷的罪魁禍首。在劉陽團隊2015年做的CD24Fc第一期臨床試驗中,他發現CD24Fc對於人體凝血功能的也有顯著的調節作用。“它會影響人體6個調控凝血功能的基因表達,希望對血栓有一定的治療的作用。”劉陽說道。

臨床III期的美國進展

2012年MERS(中東呼吸綜合症)和2015年埃博拉出血熱爆發時,劉陽就想在美國開展CD24Fc相關臨床研究,但MERS和埃博拉並未在美國流行。

今年三月份,廣州昂科免疫公司(美國昂科在中國的研發中心)獲中國藥監局批準,在中國進行重症新冠肺炎治療臨床試驗。有幸的是, 國內上下一心,控製住了疫情。新冠病毒在美國肆虐時,CD24Fc已在美國做完I、II期臨床試驗,劉陽及其團隊緊急向FDA申請對新冠患者開展III期臨床試驗,四月份通過了FDA特批。

據鄭盼介紹,4月8日,CD24Fc III期隨機雙盲臨床試驗獲批,美國昂科已和美國12個醫療中心展開合作。4月24日,第一個新冠重症病人入組,目前,入組病人已達到60餘位。“這是非常快的速度,平時開展的臨床試驗,前半年都不一定能收到10個病人。”鄭盼說道。

CD24Fc III期隨機雙盲臨床試驗預計入組病人230餘名。當時在向FDA提交新藥臨床試驗設計時,沒有按照降低病人死亡率設計,而是按照新冠重症病人症狀改善時間。“如果按照降低病人死亡率為首要終點進行設計,需要的病人樣本要逾千名,按照新冠病人症狀改善時間設計,樣本數200~300就夠了,而且這從根本上也是會降低新冠重症病人死亡率的——病人隻要恢複快,死亡率也會降低。”劉陽解釋道。

預計III期試驗將在今年8月份結束。如果試驗結果滿意,昂科免疫將申請FDA緊急授權臨床用藥,為人類戰勝新冠病毒做出貢獻。

“雖然CD24Fc不能取代疫苗,但它能夠讓新冠病毒變得不那麽可怕。減少病人住院時間,也能解決醫療資源擠兌的局麵,讓新冠重症患者有藥可醫。”鄭盼補充說。